Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

Los péptidos ciclados cabeza a cola han demostrado un gran potencial para unirse a blancos terapéuticos difíciles de abordar mediante pequeñas moléculas, como las interacciones proteína-proteína. Sin embargo, su limitada permeabilidad celular continúa siendo un obstáculo importante para su aplicación terapéutica.

Un enfoque recientemente reportado para favorecer el transporte de moléculas a través de la membrana celular se basa en el uso de heterociclos de ditiolano. La tensión del anillo en estos disulfuros cíclicos promueve el intercambio de disulfuros con los tioles presentes en receptores de la superficie celular. Tras dicho intercambio, la carga es internalizada mediante una vía dependiente de energía aún no caracterizada. A diferencia de los péptidos penetrantes de membrana con carga positiva, como el péptido Tat derivado del VIH, el anillo de ditiolano constituye una unidad mucho más pequeña, carente de cargas fuertes, y con un riesgo significativamente menor de provocar lisis de membrana o interacciones inespecíficas.

En esta presentación se describirán las condiciones exploradas para la síntesis de heterociclos de ditiolano incorporados en un aminoácido no natural (ácido 4-amino-1,2-ditiolan-4-carboxílico, Adt), así como las estrategias y desafíos asociados a su integración en ciclopéptidos. Durante la síntesis en fase sólida, la unidad Adt permite la ciclación mediante Native Chemical Ligation.

Esta metodología abre la posibilidad de generar bibliotecas de ciclopéptidos con permeabilidad celular intrínseca, que podrán aplicarse en la búsqueda de ligandos dirigidos a RBM39, una proteína de unión a ARN de relevancia en cáncer.