Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

La ibogaína es un alcaloide natural con potencial terapéutico en el tratamiento del trastorno por abuso de sustancias [1] . Sin embargo, su uso está limitado por su capacidad de bloquear el canal de potasio hERG, esencial para la repolarización cardíaca provocando arritmias mortales [2], [3]. En este contexto, planteamos desarrollar un ensayo de cribado en Caenorhabditis elegans (C. elegans) que permita investigar la relación entre la estructura química de los alcaloides de la iboga y su actividad como bloqueantes del canal hERG, buscando diseñar análogos más seguros. Para ello, se emplea una cepa transgénica que expresa un canal hERG quimérico con una mutación de ganancia de función, provocando parálisis en el gusano, la cual puede revertirse administrando compuestos bloqueadores de hERG [4]. Actualmente ponemos a punto un ensayo automatizado que mide motilidad de los gusanos, utilizando bloqueadores de referencia como dofetilide y clofilium, con el objetivo de establecer su sensibilidad y reproducibilidad. Resultados preliminares muestran que estos compuestos son capaces de aumentar la motilidad únicamente en los gusanos que sobreexpresan hERG y no en gusanos no transgénicos. Paralelamente, estamos evaluando el efecto de la ibogaína, lo cual permitirá sentar las bases para el cribado de la quimioteca de análogos estructurales. Los resultados preliminares muestran respuestas dosis-dependientes ante dofetilide como bloqueador de referencia, lo que apoya la utilidad del modelo. Este ensayo podría convertirse en una herramienta de cribado accesible, económica y escalable para evaluación temprana del riesgo de bloqueo hERG en compuestos con potencial uso terapéutico antes de su avance en etapas clínicas.

Referencias:
[1] Brown, T. K. & Alper, K. Am J Drug Alcohol Abus. 44, 24–36 (2018).
[2] Jiang, Q. et al. Nat Commun 9, 3941 (2018).
[3] Koenig X, Hilber K. Molecules. 2015;20(2):2208–2228.
[4] Vlaanderen, L. et al. Clin Toxicol 52, 642–643 (2014).