Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

Las enfermedades causadas por parásitos tripanosomátidos, como la tripanosomiasis americana (Chagas), la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) y las leishmaniasis, son zoonosis clasificadas como enfermedades tropicales desatendidas (NTDs). Estas patologías generan importantes impactos sociales, económicos y sanitarios, y requieren enfoques interdisciplinarios como el de Una Salud. La OMS destaca la necesidad de estrategias integradoras para abordar estas enfermedades, frente a una quimioterapia limitada y sin vacunas disponibles, sumado al escaso interés farmacéutico, la investigación académica cobra un rol clave en el desarrollo de terapias accesibles. Tras años de investigación en el área, nuestro grupo ha identificado a las paullonas como un andamio estructural privilegiado contra tripanosomátidos, particularmente por su capacidad de inhibir la enzima tripanotión sintetasa (TryS), encargada de la biosíntesis de tripanotión, un compuesto esencial y atractivo como blanco terapéutico dado que no existen homólogos en mamíferos.
La relación estructura-actividad sugiere que la sustitución en el N5 es clave para la actividad inhibitoria. En este trabajo se amplió la familia de paullonas sustituidas en N5, proyectando incorporarlas como ligandos en nuevos compuestos de coordinación de dioxovanadio (V), postulando modular su rigidez estructural, afinidad por TryS y eficacia como agentes antiparasitarios. Las modificaciones químicas fueron planteadas para modificar las propiedades fisicoquímicas y estabilizar la interacción con el blanco molecular, pudiendo incrementar tanto la potencia inhibitoria sobre TryS como la eficacia y selectividad frente a tripanosomátidos.
Se sintetizó y caracterizó una nueva hidrazida derivada de la 3-clorokenpaullona, diseñada como precursora de ligandos tridentados capaces de formar complejos metálicos. Esta hidrazida fue funcionalizada con un fragmento de 5-bromosalicilaldehído para coordinar un centro de dioxovanadio(V). Las condiciones de síntesis fueron optimizadas para lograr pureza y rendimiento adecuados, y la caracterización estructural se llevó adelante utilizando análisis elemental y espectroscopías de infrarrojo y de resonancia magnética nuclear. Los derivados obtenidos fueron evaluados in vitro frente a la forma infectiva de T. brucei brucei (tripomastigotas sanguíneos) y la forma intracelular amastigota de Leishmania infantum (amastigotas) utilizando un ensayo de bioluminiscencia. Por otro lado, se analizó la citotoxicidad inespecífica de los compuestos sobre macrófagos murinos (J774) y su actividad inhibitoria frente a la TryS de ambos parásitos. Se detectaron compuestos más activos y selectivos que las estructuras de partida frente a los distintos patógenos, capaces de inhibir parcialmente la enzima. La integración de los resultados biológicos, fisicoquímicos y enzimáticos permitirá profundizar en la relación estructura-actividad y retroalimentar el diseño racional de nuevos compuestos dirigidos a blancos moleculares específicos en tripanosomátidos.