Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) constituye un problema de salud global que afecta a más de 39 millones de personas. Aunque los tratamientos antirretrovirales disponibles son eficaces, presentan limitaciones asociadas a efectos adversos, problemas de adherencia, altos costos y la aparición de cepas resistentes. Por ello, resulta clave explorar nuevos blancos terapéuticos. La cápside del VIH-1, formada por la proteína CA, es esencial en múltiples etapas del ciclo viral y se mantiene altamente conservada, lo que la convierte en un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. La alteración del ensamblaje de CA al formarse la cápside, ya sea por desestabilización o hiperestabilización, puede impedir la infección, como evidencian compuestos como PF74 y el recientemente aprobado lenacapavir.
En este trabajo se aplicó una búsqueda racional de nuevos inhibidores de CA mediante la plataforma de inteligencia artificial AtomNet®, cribando virtualmente 12,5 millones de compuestos y seleccionando 84 con potencial de unión a una región conservada de CA implicada en la interacción con la nucleoporina Nup153. Tras la expresión y purificación de la proteína recombinante CANC, se evaluaron experimentalmente mediante ensayos espectrofotométricos de multimerización, identificando seis compuestos que aceleraron significativamente este proceso, sugiriendo un efecto sobre la estabilidad de la cápside. Ensayos de termoforesis a microescala permitieron determinar afinidades de unión tanto en CA de tipo salvaje como en una variante resistente al lenacapavir, destacando algunos compuestos con mayor afinidad por esta última.
Se intentó obtener estructuras cristalinas de complejos proteína-ligando, logrando cristales pero sin difracción útil. La evaluación toxicológica en células Hep-G2 y en motilidad espermática bovina permitió descartar moléculas con efectos adversos, priorizando las de mejor perfil de seguridad. Finalmente, se seleccionaron 40 compuestos para estudios posteriores, con el objetivo de avanzar en el desarrollo preclínico de nuevos fármacos antirretrovirales dirigidos a la cápside del VIH-1.