Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

Las enfermedades tropicales desatendidas afectan principalmente a poblaciones empobrecidas de países en vías de desarrollo, y poseen un gran impacto en la salud pública. Son de etiología diversa (bacterianas, virales, parasitarias, fúngicas) y la industria farmacéutica muestra escaso interés en desarrollar nuevos agentes quimioterápicos.
El grupo de investigación se ha centrado en los parásitos protozoarios Trypanosoma cruzi y Leishmania infantum, causantes de la enfermedad de Chagas y la leishmaniasis visceral, respectivamente. Los fármacos disponibles presentan severos efectos adversos, baja eficacia en el estadío crónico de las enfermedades y se han encontrado cepas resistentes, lo que evidencia la necesidad de nuevos agentes terapéuticos eficaces y seguros.
En este contexto, la Química Inorgánica Medicinal ofrece un enfoque innovador para el desarrollo de potenciales fármacos, al combinar en una misma molécula a diferentes fragmentos o ligandos bioactivos, en conjunto con metales de interés farmacológico. Esta estrategia permite modular la actividad de los ligandos bioactivos, incrementándola e incluso generando efecto sinérgico.
Se propuso desarrollar una familia de nuevos compuestos organometálicos que combinen dos ligandos bioactivos, de fórmula fac-Mn(CO)3(CTZ)(NN), siendo CTZ=clotrimazol y NN=ligandos derivados de polipiridinas (Ver Figura). El clotrimazol, fármaco antifúngico en uso clínico, inhibe la actividad de la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa, involucrada en la biosíntesis parasitaria de ergosterol. Los ligandos NN poseen estructuras planas con capacidad de intercalarse en el ADN, mostrando bioactividad frente a diversos agentes. Además, el centro tricarbonílico de manganeso(I) permite modular la actividad de ambos ligandos bioactivos y aportar un mecanismo de acción adicional mediante la liberación controlada de CO. Estos compuestos son análogos a otros desarrollados por el grupo con Re(I) como centro metálico, que mostraron actividad antiparasitaria prometedora.
Estos nuevos compuestos fueron sintetizados y caracterizados exhaustivamente. Se evaluó su actividad biológica en T. cruzi y L. infantum, junto con sus mecanismos de acción y se usaron aproximaciones ómicas (metalómica y proteómica) para profundizar. Los compuestos resultaron activos en tripomastigotas de T. cruzi y promastigotas de L. infantum en el rango micromolar bajo. Se evidenció la inhibición de la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa, ya que en parásitos tratados con el compuesto más prometedor se vio acumulación de precursores de la vía biosintética (escualeno y lanosterol) y depleción del producto (ergosterol). El estudio de interacción con ADN mostró una interacción moderada. Los análisis metalómicos mostraron una captura del entorno del 3% de la dosis administrada, con distribución principal hacia proteínas solubles (más de 80%) y mínima (>1%) hacia ADN, por lo que no se lo plantea como principal blanco de acción.
El análisis proteómico en epimastigotas de T. cruzi reveló que los parásitos incubados con fac-Re(CO)3(CTZ)(tmp) presentaron un significativo número de proteínas modificadas en su abundancia (vs control), mientras para el compuesto análogo de Mn el número fue mucho menor, sugiriendo que ambos compuestos ejercen su acción antiparasitaria por mecanismos diferentes. En conjunto, los resultados destacan el potencial de los tricarbonilos de Mn(I) como candidatos promisorios para el desarrollo de agentes antiparasitarios.