Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia a nivel mundial. En Uruguay, aproximadamente 54.000 personas padecen demencia, cifra que se proyecta seguirá aumentando. Desde la perspectiva Una Salud, su prevención y manejo requieren integrar factores humanos, ambientales y sociales, ya que la contaminación, la dieta, la microbiota y las condiciones de vida influyen en la neurodegeneración. Sin embargo, sigue siendo imprescindible desarrollar tratamientos realmente efectivos.
La neuroinflamación es clave en el daño neuronal que ocurre en la EA, donde astrocitos y microglías cumplen un rol central.1 Nuestro grupo ha aislado astrocitos de corteza/hipocampo de ratones 3xTg-AD (modelo de EA) de 9-10 meses, que in vitro presentan propiedades neurotóxicas y sobreexpresión de genes proinflamatorios.2 Evidencias recientes señalan que compuestos antiinflamatorios, en particular aquellos que inhiben la vía NF-κB/NLRP3, podrían tener un potencial terapéutico significativo en la EA.1,3,4
Hemos diseñado y sintetizado furilnitroalquenos utilizando materias primas renovables de la biomasa empleando metodologías de síntesis verde, los cuales inhibieron NF-κB/NLRP3 en macrófagos THP-1. Adicionalmente, caracterizamos su electrofilia mediante el estudio de la reacción con β-mercaptoetanol y glutatión por espectroscopía UV,5 y se calculó el índice de electrofilicidad (ω) mediante cálculos DFT, aportando información sobre su reactividad frente a tioles, lo cual es relevante para su mecanismo de acción. Proponemos que estos compuestos podrían modular la activación inflamatoria de astrocitos en situaciones patológicas como la EA, reduciendo su neurotoxicidad.
Actualmente estamos caracterizando cultivos astrocitarios neonatales estimulados con LPS/ATP y cultivos de astrocitos neurotóxicos 3xTg-AD desde el punto de vista inflamatorio, mediante cuantificación de IL-1β e IL-6 por ELISA, dos citoquinas relevantes para la EA. Hemos observado liberación de IL-6 en ambos tipos astrocitarios, mientras que la liberación de IL-1β se detectó únicamente en astrocitos neonatales, lo que sugiere alteraciones funcionales en los astrocitos 3xTg-AD.
Datos preliminares indican que la estimulación inflamatoria aumenta la neurotoxicidad de astrocitos 3xTg-AD, y que en astrocitos normales tratados con LPS/ATP, uno de los compuestos redujo la liberación de IL-6.
En conjunto, estos hallazgos apoyan el potencial de los furilnitroalquenos como moduladores de la neuroinflamación en la EA, aportando nuevas estrategias terapéuticas desde una perspectiva de Química Medicinal sustentable.

[1] Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Nature Reviews Immunology, 2025.
[2] Díaz-Amarilla J, et al. Inflammatory profile and neurotoxicity of 3xTg-AD astrocytes. Neurochemistry International, 2022.
[3] Xu T, et al. The NLRP3 inflammasome: emerging role in neuroinflammation and CNS diseases. Cellular & Molecular Immunology, 2025.
[4] Auger A, et al. Post-symptomatic NLRP3 inhibition rescues cognitive impairment and mitigates amyloid and tau driven neurodegeneration. npj Dementia, 2025.
[5] Rodriguez-Duarte, J., Dapueto, R., Galliussi, G. et al. Electrophilic nitroalkene-tocopherol derivatives: synthesis, physicochemical characterization and evaluation of anti-inflammatory signaling responses. Sci Rep, 2018.