Congreso Uruguayo en Una Salud - I Jornada Académica del Instituto de Investigación Una Salud

Complejos metálicos con derivados de tiosemicarbazonas: efecto del co-ligando en la inhibición de MPro de SARS-CoV-2

Inés Arandia1; Santiago Rostán1; Mercedes Fernández1; Micaela Marco1; Florencia Rocca2, Alexia Clavijo2; Jonathan Bastidas3; Andrés Vega4; Martín Fló5; Andrea Medeiros3,6; Nicolás Veiga1, Marcelo Comini3; Graciela Mahler2; Lucía Otero1
1Área de Química Inorgánica, DEC, Facultad de Química, UdelaR, Montevideo, Uruguay; 2Laboratorio de Química Farmacéutica, DQO, Facultad de Química, UdelaR, Montevideo, Uruguay; 3Laboratorio de Biología Redox de Tripanosomas, Institut Pasteur de Montevideo, Uruguay; 4Departamento de Química, Universidad Andrés Bello, Santiago, Chile; 5Laboratorio de Inmunovirología, Institut Pasteur de Montevideo, Uruguay; 6Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UdelaR, Montevideo, Uruguay.

La enzima MPro de SARS-CoV-2 es una cisteín-proteasa que constituye un blanco atractivo para el diseño de nuevos antivirales. Por otro lado, algunos derivados de tiosemicarbazonas y sus complejos metálicos han mostrado actividad inhibidora frente a diferentes cisteín-proteasas.
En base a lo anterior, nuestro grupo se ha enfocado en la preparación de complejos de Pd(II) y Pt(II) con varias familias de ligandos derivados de tiosemicarbazonas (H2L). Los complejos, de fórmula general [M(PPh₃)(L)], [MCl(HL)] y [MCl2(H2L)] se caracterizaron en solución y en estado sólido, incluyendo la resolución de la estructura cristalina por difracción de rayos X de monocristal de varios de ellos. La incorporación de los co-ligandos Cl y PPh₃ tiene por finalidad modular tanto la estabilidad como la lipofilia de los complejos, además de influir potencialmente en el mecanismo de inhibición enzimática.
Los resultados de la inhibición de M-pro muestran que las tiosemicarbazonas libres tienen una actividad de baja a moderada. El efecto de la complejación con paladio y platino sobre la actividad enzimática depende de la naturaleza del co-ligando. Para los complejos [M(PPh₃)(L)] se observa una pérdida de actividad inhibitoria, mientras que los complejos con co-ligando cloruro resultaron buenos inhibidores y en algunos casos, la actividad inhibitoria aumenta en forma significativa respecto al ligando libre. Con el fin de explicar esta diferencia se realizaron estudios de anclaje molecular que permitieron establecer que el co-ligando PPh3 impediría la interacción covalente del metal con la CYS145 del sitio catalítico de la enzima Mpro. Sin embargo, esta interacción estaría facilitada por la presencia de un coligando lábil como el cloruro.
Por otro lado, se ha encontrado que distintos sustituyentes sobre el esqueleto de los ligandos tiosemicarbazona (Figura han dado lugar a complejos metálicos con variadas actividades inhibitorias de M-pro. Se encuentran en curso estudios de relación estructura-actividad que permitan guiar el diseño de nuevos inhibidores.